KONTROL GENETIK PADA PEMBELAHAN SEL:
ONKOGEN DAN PROTOONKOGEN
Pada
sel eukariot, kontrol saat pembelahan sel lebih kompleks dibanding pada sel
prokariot. Hal ini karena pada eukariot tidak hanya duplikasi kromosom dan
sitokinesis yang diatur, tetapi ada komponen dari aparatus mitosis yang harus
dibentuk dan harus berfungsi pada saat yang tepat.
Regulasi Siklus Sel Mitosis Pada
Eukariot
Saat
sel tumbuh, sitoplasma dan komponen sel lain juga ikut tumbuh. Ketika
pertumbuhan itu sudah mencapai maksimal, maka sel akan membelah. Pembelahan
tersebut menghasilkan dua sel yang lebih kecil yang disebut progeny. Pada
kondisi yang cocok, progeni itu akan tumbuh dan membelah. Siklus sel memiliki
dua kunci utama yang harus ada yaitu, (1) materi genetik harus di duplikasi dan
(2) dua salinan dari materi genetik harus didistribusikan ke dua sel progeni.
Bagaimana
sel tahu kapan harus memulai replikasi DNA dan bagaimana sel tahu kapan harus
melakukan kondensasi kromosom masih belum jelas. Namun, beberapa penelitian
telah dilakukan. Seperti penelitian siklus pembelahan sel pada mutan Schizosaccharomuces pombe dan Saccaromyces cerevisiae. Dari penelitian tersebut ditemukan bahwa ada
dua titik yang menjelaskan tentang siklus sel. Titik pertama, disebut start.
Terjadi pada bagian akhir dari fase G1. Pada poin start ini sel menyiapkan diri
untuk melakukan sintesis DNA pada fase S. Titik kedua yaitu pada fase M. Pada
fase ini sel menyiapkan diri untuk melakukan kondensasi kromosom pemisahan
kromatid. Pada siklus sel ini juga terdapat MPF (mitosis promoting factor) yang
menstimulasi oost untuk masuk fase M.
Pada
siklus sel, terdapat protein siklin. protein ini berikatan dengan protein
regulator yang disebut pp 34. Protein siklin dapat mengaktifkan dan
menonaktifkan protein pp 34. Jika protein siklin bergabung dengan protein pp
34, maka protein pp 34 yang sebelumnya inaktif akan menjadi aktif. Namun jika
protein siklin tadi melepaskan diri dari protein pp 34, maka protein pp 34 yang
sebelumnya aktif akan menjadi inaktif.
Komunikasi interseluler pada
eukariot
Pada
eukariot, pertumbuhan dan pembelahan sel di kontrol oleh mekanisme yang disebut
komunikasi interseluler. Pembelahan harus terjadi dalam kontrol yang sangat
tepat pada setiap jaringan. Jaringan tersebut nantinya akan merespon sinyal
yang berbeda-beda. Untuk melakukan proses itu, dibutuhkanlah komunikasi
interseluler. Saat ini diketahui bahwa ada “faktor” yang menstimulasi atau
bahkan mengahambat pembelahan sel. Tetapi kita belum tahu seberapa besar
“faktor” itu mempengaruhi proses pembelahan sel.
Pada
multiseluler terdapat gen viral yang disebut oncogens. Gen tersebut dapat
menyebabkan sel kehilangan kontrol dalam pembelahan. Kemudian ada gen yang
disebut protooncogen yang bersifat normal. Protooncogen ini dapat menjadi
abnormal karena mutasi atau berasosiasi dengan sekuen regulasi baru melalui
proses rekombinasi.
Sel Kanker: Hilangnya Kontrol
Pembelahan Sel
Kanker
merupakan penyakit umum yang telah banyak menyerang manusia. Penyakit ini
umumnya ganas, dan mematikan. Kanker terjadi karena pertumbuhan dan pembelahan
sel yang tidak terkontrol. Pada jaringan nonsirkulatori, biasanya tumbuh sel
yang tidak terkontrol yang disebut tumor. Kanker adalah tumor ganas yang
berasal dari sel kemudian bermigrasi ke bagian tubuh lainnya. Kemudian setelah
bermigrasi akan membentuk sel tumor kedua yang disebut proses metastasis.
Virus Penginduksi Tumor: Oncogen
Viral
Informasi
mengenai onkogen di dapat dari retrovirus. Disebut retrovirus karena virus ini
menyimpan materi genetiknya dalam bentuk RNA rantai tunggal dan kemudian
mengubahnya ke bentuk yang homolog dengan DNA untai ganda setelah menginfeksi
sel inang. Virus ini melakuakn proses yang berkebalikan dengan aliran informasi
genetik. Yang biasanya dari DNA menuju RNA, menjadi RNA ke DNA. Hal itu dapat
dilakukan karena virus tersebut memiliki enzim transkriptase balik.
Genom
dari DNA virus tumor seperti polyoma virus, SV40 dan adenovirus mengandung
onkogen yang dapat menginduksi pertumbuhan sel yang tidak terkontrol.
Daur Hidup Virus Rous Sarcoma
Nama
virus ini diambil dari nama penemunya yaitu Rous, dan Sarcoma yang menunjukkan
sel kanker yang terinduksi. Virus ini ditemukan menginduksi kanker pada sel
ayam. Setelah Rous sarcoma menginfeksi sel, virus ini mereplikasi RNA menjadi
DNA menggunakan enzim transkriptase balik. Kemudian DNAnya bersatu dengan DNA
sel inang. Dalam bentuk penggabungan tersebut, DNA tadi direplikasi dan
ditranskripsi oleh mesin metabolik sel inang.
Genom
virus ini hanya mengandung empat gen yaitu, gag yang mengkode protein kapsid pada virion; pol, digunakan untuk mengkode transkriptase balik; env, mengkode protein pada selubung
viral; dan onkogen src, mengkode membran
untuk mengikat protein kinase. Gen src paling bertanggungjawab terhadap
kemampuan Rous Sarcoma untuk menyebabkan kanker.
Keragaman Onkogen Retroviral
Penelitian
saat ini telah menemukan bayak keragaman pada onkogen retroviral. Penelitian
terkini juga menunjukkan bahwa retrovirus yang berbeda yang menginduksi tipe
sel kanker yang serupa seringkali membawa onkogen yang sama atau hampir sama.
Produk Onkogen Sebagai Regulator
Pembelahan Sel
Onkogen
mungkin dianggap hanya sebagai penginduksi tumor. Tetapi penelitian yang ada
saat ini menunjukkan bahwa onkogen memiliki peran yang bervariasi. Seperti
produk dari onkogen v-sis pada virus simian sarcoma berhubungan erat dengan
hormon perumbuhan yang disebut platelet-derived growth factor (PDGF). Dan masih
banyak produk onkogen yang berfungsi bagi sel. Intinya, produk onkogen bisa
berfungsi sebagai protein sederhana yang memainkan peran sentral dalam
menstimulasi pembelahan sel. Tetapi dapat juga berubah atau termutasi sehingga
memicu pembelahan sel yang seharusnya tidak membelah pada suatu kondisi
tertentu. Atau bahkan dapat menstimulasi pembelahan sel yang abnormal sehingga
hasilnya berlebihan.
Protoonkogen Dan Onkogen Seluler
Gen
dengan sekuen DNA yang sangat mirip dengan retroviral onkogen dan yang mengkode
protein dengan sifat yang sama telah diidentifikasi. Pengidentifikasian ini
dilakukan dengan dua cara berbeda yaitu (1) mencari sekuen DNA seluler yang
akan hibridisasi silang dengan onkogen pada virus binatang dan (2) melihat
secara langsung gen penyebab kanker pada genom sel kanker melalui eperimen
transfeksi. Pada eksperimen ini, DNA sel tumor diisolasi dan ditambahkan pada
jaringan normal.
Kemiripan Dengan Viral Onkogen
Pada
beberapa kasus, sekuen homolog dengan onkogen retroviral ditemukan pada
eukariot tingkat rendah seperti Saccaromyces
cerevisiae. Satu perkiraan bahwa sekuen DNA tersebut yang dihibridisasi
dengan onkogen ada pada retrovirus. Meskipun demikian, setelah sekuen tersebut
diisolasi dan diteliti sifatnya, sekuen itu memiliki gen seluler normal dengan
struktur yang berbeda dari onkogen viral. Sel normal yang homolog dengan
onkogen disebut protoonkogen. Pada beberapa kasus, protoonkogen dapat bermutasi
ke bentuk yang mampu menginduksi onkogenesis.
Ekperimen Transfeksi
Pendeteksian
onkogen seluler melalui eksperimen transfeksi berdasarkan pada kemampuan
onkogen untuk mengubah sel nonkanker menjadi sel kanker. Fenomena ini disebut
transformasi sel atau transformasi sederhana. Sel normal pada biakan akan
berhenti membelah saat terjadi kontak dengan sel tetangga (penghambatan
kontak). Kemudian akan membentuk monolayer pada permukaan cawan petri.
Sedangkan sel yang mengalami transformasi tidak akan menghiraukan kontak
tersebut dan akan terus membelah membentuk sel tumor.
Oncogen Seluler
Mengandung Introns, Viral Homolog Mengandung Satu Exons
Sequens homolog onkogen viral terdapat pada kromosom sel normal pada hewan normal
yang tidak bergabung dengan onkogen viral, karena onkogen berbeda dari onkogen
viral yang mengganggu sequens coding
seperti pada kebanyakan gen eukariotik lainnya. Itulah onkogen
selular dan protoonkogen yang mempunyai banyak ekson yang dipisah oleh intron,
sehingga onkogen viral adalah ekson tunggal. Contohnya pada
sel src protooncogen ayam mengandung 11 intron yang terbagi dalam 12 sequens
coding, sehingga gen RSV v-src merupakan gen tunggal yang tidak diganggu soleh equens
coding.
Konservasi Protooncogen Selama
Evolusi
Satu argumen protoonkogen yang penting
dan produk yang mereka kode dalam pertumbuhan sel normal atau pembelahan sel
itu adalah protoonkogen yang bertahan selama evolusi. Gen c-src ditemukan pada
ayam, burung, mamalia (termasuk manusia), ikan, dan insekta seperti Drossophila melanogaster. Semua hewan vertebrata mempunyai protoonkogen
yang homolog sebagai dasar seluruh daftar onkogen. Drossophila
melanogaster mempunyai gen sel normal yang
menunjukkan homolog kuat dalam oncogen c-abl, c-erbB, c-fps, c-raf, c-ras, dan
c-myb sel vertebrata, dan juga homolog c-src. Tetapi kenyataanya, genom Drossophila melanogaster mempunyai dua
gen yang homolog dengan src dan tiga gen yang homolog dengan ras, seperti pada
genom vertebrata.Dalam kasus protoonkogen
ras genom dari Saccharomyces cerevisiae
ditemukan mempunyai dua sequens homolog sehingga jelas variasi protoonkogen
dilestarikan selama evolusi berlangsung. Saat sequens protooncogen
homolog dari spesies yang berbeda digabung, sequens ini hampir selalu bisa
beradaptasi, hanya kurang dari 15 % perbedaan pada sequens pasangan nukleotida.
Protooncogene Products : Key Regulators Of Cell
Division
Berdasarkan fungsi, protoonkogen dapat dibagi
menjadi 4 kelompok yaitu:
1) Mengkode faktor pertumbuhan (c-sis) atau reseptor
dari faktor pertumbuhan (c-fms dan c-erbB)
2) Mengkode protein pengikatan GTP dengan aktivitas
GTPase (c-H-ras, c-K-ras, dan N-ras)
3) Mengkode protein kinase, misalnya protein kinase
khusus tirosin (c-sbl, c-fes, c-jps, c-ros,c-src, dan c-yes) atau protein
kinase khusus serin/threonin (c-mil, c-mos, dan c-ref)
4) Mengkode regulator transkripisional (c-fos, c-fun,
c-erbA, c-myc, dan mungkin c-myb dan c-ets).
Pada umumnya fungsi
dari produk protoonkogen adalah untuk faktor pertumbuhan atau reseptor faktor.
Contohnya reseptor faktor pertumbuhan dikode oleh c-erbB dan c-fms. Sruktur asli dari beberapa reseptor faktor
pertumbuhan, mempunyai kegiatan intraseluler protein kinase khusus tirosin.
Tetapi belum diketahui dengan jelas
bagaimana fungsi protein tersebut. Fungsi protein ini menunjukkan
keterlibatannya pada transfer sinyal dari permukaan sel ke sel inti.
pjun dan pfos Sebagai Aktivator Transkripsi Gen
Produk dari dua protooncogenes,
yaitu c-jun dan c-fos ditunjukkan identik dengan protein
yang sebelumnya telah dibuktikan komposisi kompleks nuklir yang mengaktifkan
transkripsi gen spesifik. Produk c-jun
sekarang dikenal sebagai faktor transkripsi AP-1, dan diidentifikasi sebagai
faktor nuklir yang diperlukan untuk transkripsi yang diinduksi oleh senyawa
tumor tertentu. Hal itu telah ditunjukkan untuk mengikat secara khusus elemen
enhancer dalam genom virus simian 40 dan pada gen IIA manusia.
Mutasi Asal ras
Onkogen Selular
Onkogen pada sel kanker
yang dapat diidentifikasi berdasarkan kemampuannya untuk mengubah sel tumbuh
menjadi neoplastik dengan cara eksperimen transfeksi. Genom dari semua
vertebrata mengandung tiga bagian yang berbeda, tetapi terkait erat dengan
protooncegenes ras. Dua diantaranya yaitu, c-H-Ras dan c-K-ras, yang erat
terkait dengan v-ras onkogen dari harvey dan strain Kirsten. Sedangkan yang
ketiga, ditunjukkan oleh N-ras, yang belum memiliki gen homolog dalam setiap
genom retroviralnya. Ketiga ras protooncegenes selular dikenal untuk
mengkodekan GTP-binding protein dengan aktivitas GTPase.
Translokasi Breakpoints pada Lokus Protoonkogen
Ahli sitogenetik telah
mendokumentasikan adanya korelasi antara beberapa jenis kanker dan perubahan
tertentu dalam struktur kromosom, translokasi dan penghapusan atau defisiensi
(yang kerusakan atau hilangnya bagian kromosom, melibatkan kromosom spesifik,
dan sering terjadi breakpoints di posisi yang sama pada kromosom ini. Contohnya
adalah "Philadelphia", pada penderita ini kromosom altred 22 yang
telah kehilangan segmen besar dari lengan panjang. Kromosom abnormal ini telah
ditemukan dalam studi varios hingga 90% dari pasien yang menderita jenis kanker
tertentu yang disebut leukimia
myelogenous yang kronis.
Insersional Aktivasi Protooncogenes
Virus tumor RNA
terdiri dari dua jenis yaitu: (1) The acute
transforming viruses seperti virus
sarkoma Rous yang membawa onkogen seperti v-src, (2) virus transformasi lambat
yang tidak membawa onkogen dan menginduksi transformasi. Bukti ekstensif
sekarang menunjukkan bahwa virus mengubah lambat paling sering menginduksi
kanker dengan mengintegrasikan sebagai provirus berdekatan dengan protooncogenes
ke daerah "diekspresikan".
Bentuk
DNA provirus dari virus tumor RNA mengandung promoter elemen
enhancer sangat kuat, dan integrasi provirus ini dapat meningkatkan transkripsi gen yang
berdekatan.
Tampak jelas
bahwa onkogen retrovirus telah berevolusi dari protooncogenes seluler normal. Perbandingan
urutan nukleotida dari onkogen virus yang homolog dengan protooncogenes selular
telah menunjukkan bahwa gen ini berbagi wilayah utama dari identitas urutan.
Perbedaan utama adalah bahwa protooncogenes selular mengandung intron,
sedangkan onkogen virus ekson tunggal.
Amplifikasi Protoonkogen di dalam Sel Kanker
Sebuah mekanisme yang dapat berperan penting untuk meningkatkan level
dari produksi gen khusus di dalam sel adalah untuk menambahkan jumlah salinan
dari gen yang mengkode produk itu. Terkadang, seperti sebuah peristiwa
penambahan yang terjadi sebagai komponen normal dari proses perkembangan
seperti pada peristiwa penambahan gen-gen rRNA selama oogenesis pada hewan.
Pada peristiwa yang lain, penambahan dapat diinduksi untuk terjadi melalui
pemilihan untuk meningkatkan toleransi pada inhibitor dari sebuah enzim yang
esensial. Oleh karena itu, fakta-fakta ynag begitu luas saat ini
mengindikasikan bahwa protoonkogen yang spesifik sering ditambahkan pada
tipe-tipe khusus dari kanker.
Origin of Viral Oncogenes
Onkogen
retroviral telah berevolusi dari protoonkogen seluler normal. Homolog seluler
onkogen virus mungkin peninggalan provirus retroviral terintegrasi.
Perbandingan urutan nukleotida dari onkogen virus dan protoonkogen homolog
selular telah menunjukkan bahwa gen ini berbagi wilayah utama dari identitas
urutan. Perbedaan utama adalah bahwa protoonkogen selular mengandung intron,
sedangkan onkogen virus ekson tunggal. Hal ini berbeda jika protoonkogen
seluler telah berevolusi dari v-onkogen pada provirus terintegrasi. Sebaliknya,
v-onkogen berasal dari protoonkogen selular sebelumnya.Retroviral genom RNA,
dan urutan intron dari transkrip RNA protoonkogen harus keluar disambung selama
pemrosesan RNA. Salinan mRNA dari protoonkogen akan diligasi ke genom RNA
retrovirus oleh mekanisme rekombinasi yang melindungi daerah LTR dari genom
virus. Transkripsi balik virus akan mengkonversi mRNA-virus hibrida RNA menjadi
DNA homolog untuk integrasi ke dalam genom inang.
Dengan
membandingkan urutan nukleotida dari v-onkogen dan homolog c-protoonkogen, sisi
kerusakan akan bergabung melalui rekombinasi yang memunculkan v-onkogen dan kadang
bisa diidentifikasi. Pada umumnya retroviral dari onkogen telah disertai oleh
hilangnya materi genetik virus yang diperlukan untuk replikasi.
Cancer
As The End Product Of Multistep Process
Kanker adalah produk
akhir dari proses multistep. Onkogen menginduksi tranformasi pada sel kultur
adalah hanya satu bagian yang lebih kompleks. onkogen tertentu mungkin memiliki
kerja sama dalam mendorong transformasi neoplastik. Onkogen yang berbeda
nampaknya memainkan peran yang berbeda dalam jalur onkogen pada tipe sel yang
berbeda. Kemampuan tumor untuk menyerang jaringan yang berdekatan, dan dalam
kapasitas untuk metastasis. Onkogen juga berperan untuk menghasilkan informasi
penting tentang lingkaran molekuler yang mengontrol proliferasi sel di
eukariotik lebih tinggi seperti manusia.
PERTANYAAN:
1.
Apakah perbedaan
antara protoonkogen dan onkogen?
Jawab:
Protoonkogen adalah gen
normal yang dapat menjadi onkogen bila mengalami mutasi, atau bila ekspresinya
meningkat. Protoonkogen berperan pada transduksi sinyal dan eksekusi sinyal
mitogen, yang umumnya dilakukan oleh produk protein yang dihasilkannya.Setelah
diaktifkan, proto-onkogen atau produk yang dihasilkan menjadi penginduksi tumor
yang disebut onkogen.
Sedangkan Onkogen
adalah gen yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor.
Onkogen berasal dari protoonkogen yang mengalami kerusakan.Onkogen berperan
pada tahap awal pembentukan tumor.Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal
menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker.
2. Apakah
perbedaan dari tumor dan kanker?
Jawab:
Tumor adalah sel-sel
yang pembelahannya tiak terkendali yang wilayhnya cenderung sempit. Sedangkan
kanker atau biasa disebut tumor ganas adalah sel-sel tumor yang mengalami
peningkatan pembelahan sehingga menjadi lebih cepat dan wilayahnya lebih luas
pula
Tidak ada komentar:
Posting Komentar