KONTROL GENETIK PADA RESPON IMUN
Komponen
Sistem Kekebalan Tubuh
Ada tiga macam sel
darah putih yang memiliki peran utama dalam respon imun pada vertebrata, yaitu:
1. Limfosit B (sering disebut sel B karena diproduksi di sumsum
tulang)
2. Limfosit T (disebut sel T karena diproduksi di kelenjar
timus)
3. Makrofag
Antibodi disintesis oleh limfosit B dengan cara disekresikan
atau tetap terikat pada permukaan membran sel B. Selama proses respon imun,
antibodi berikatan dengan antigen bebas dalam sistem peredaran darah dan
menggumpalkannya. Kompleks antigen-antibodi yang telah dihasilkan kemudian dicerna
dan diuraikan oleh makrofag. Sel T mensintesis reseptor antigen yang dapat mengenali
antigen pada permukaan sel dan memicu lisis dari sel antigen. Jenis Limfosit T
yang berbeda melakukan fungsi ini dengan cara yang berbeda pula.
Hipotesis: Dasar Genetik dari
Keanekaragaman Antibodi
1. Hipotesis
"germ line" menyatakan
bahwa ada gen “germ line” yang terpisah untuk setiap antibodi.
2. Hipotesis
"mutasi somatik" menyatakan
bahwa hanya ada satu atau beberapa gen germ line untuk setiap kelompok antibodi
dan keragaman yang dihasilkan oleh tingginya frekuensi mutasi somatik
3. Hipotesis
"minigene" menyatakan bahwa
keragaman dihasilkan oleh pengacakan segmen kecil dari beberapa gen menjadi
banyak kemungkinan kombinasi.
Struktur Antibodi
Antibodi
termasuk kelas protein yang disebut immunoglobulin.
Setiap antibodi adalah tetramer terdiri dari empat polipeptida dengan dua
rantai ringan identik dan dua rantai berat identik, kemudian digabungkan dengan
ikatan disulfida. Rantai ringan panjangnya sekitar 220 asam amino sedangkan
rantai berat sekitar 440-450 asam amino. Ujung dari setiap rantai memiliki asam
amino bervariasi. Adanya asam amino yang bervariasi tersebut antara antibodi
spesifik untuk antigen yang berbeda, dan daerah konstan karboksil-terminal
memiliki urutan asam amino adalah sama untuk semua antibodi dari kelas
imunoglobulin (Ig) meskipun antigen pengikatnya spesifik. Panjang dari daerah variasi
dari semua grup antibodi sekitar 110 asam amino.
Ada
daerah protein yang menjalankan fungsi tertentu disebut domain. Setiap antibodi
memiliki dua domain, yang masing-masing domain dibentuk oleh daerah variasi
dari satu rantai ringan dan rantai
berat. Selain itu, ada daerah konstan dari dua rantai berat yang saling berinteraksi
membentuk domain ketiga, yang disebut effector
function domain. Effector function
domain tersebut bertanggung jawab untuk interaksi antara antibodi dengan komponen
sistem imun lainnya secara tepat.
Terdapat
lima kelas antibodi, yaitu: IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA. Penggolongan kelas
tersebut berdasarkan struktur rantai berat pada daerah konstan. Misalnya,
antibodi IgD biasanya masih terikat pada permukaan sel di mana IgD tersebut disintesis, sedangkan
antibodi IgG biasanya disekresikan dan beredar ke seluruh tubuh melalui aliran
darah. Rantai ringan antibodi ada dua tipe yaitu kappa dan lambda, dimana
tipe tersebut digolongkan berdasarkan struktur. Saat kita mengamati struktur
antibodi, kita dapat melihat bahwa keragaman itu hampir seluruhnya berada dalam
daerah variasi.
Keragaman Antibodi:Penataan ulang
Genom Selama Diferensiasi Limfosit B
Pengkodean
informasi genetik untuk rantai antibodi disimpan dalam potongan-potongan, dan
potongan tersebut diletakkan bersama-sama dalam urutan yang tepat saat penataan
ulang genom yang terjadi selama perkembangan sel yang memproduksi antibodi
(limfosit B) pada tubuh. Setiap Limfosit B hanya memproduksi satu jenis antibodi.
Maka semua antibodi yang diproduksi Limfosit B memiliki sama spesifikasi
pengikat antigen yang sama.
Setiap
rantai antibodi disintesis menggunakan informasi yang disimpan dalam beberapa
gen yang berbeda dari segmen gen. Perlu diperhatikan bahwa konsep klasik satu
gen-satu polipeptida tidak cukup kuat untuk menjelaskan hubungan gen-antibodi.
Rantai Ringan Kappa
Sintesis
rantai ringan kappa dikendalikan oleh tiga segmen gen yang berbeda, yaitu:
1. Segmen
gen Vk, untuk mengkode N-terminal 95 asam amino dari wilayah variasi.
2. Segmen
gen Jk (J menunjukkan bergabung), untuk mengkode 13 asam amino yang terakhir (konstan
wilayah-proksimal) dari wilayah variasi.
3. Segmen
gen Ck, untuk mengkode wilayah konstan C-terminal.
Segmen
gen keempat yaitu segmen Lk,untuk mengkode sekuen kepala hidrofobik N-terminal dengan panjang 17-20
asam amino, yang mana hal itu sangat penting untuk pengangkutan rantai antibodi
melalui membran sel. Sekuen kepala tersebut memisah rantai saat melewati
membran, sehingga bukan merupakan bagian dari antibodi.
Pada
tikus dan manusia, semua segmen gen rantai kappa terletak pada kromosom yang
sama (kromosom 2 pada manusia). Hal yang sama berlaku untuk segmen gen lambda
(kromosom 22 pada manusia) dan segmen gen rantai berat (kromosom 14 pada
manusia). Ada sekitar 300 segmen gen Vk yang masing-masing berdekatan
dengan segmen gen Lk. Pendapat lain mengatakan hanya ada satu segmen
gen Ck. Dan ada lima segmen gen Jk (salah satunya tidak
berfungsi pada tikus) terletak antara segmen gen Vk dan segmen gen Ck.
Dalam
sel germ line, lima segmen gen Jk dipisahkan dari segmen gen Vk
oleh sekuen noncoding yang panjang dan dipisahkan dari segmen Ck
oleh sekitar 2000 pasang nukleotida. Selama perkembangan Limfosit B, gen rantai
ringan kappa tertentu yang akan disajikan dalam sel dirakit dari satu segmen Lk-Vk,
satu segmen Jk, dan satu segmen tunggal Ck melalui proses
rekombinasi somatik.
Rantai Ringan Lambda
Gen
rantai ringan lambda dirakit dari segmen terpisah selama perkembangan limfosit
B. Perbedaan utamanya adalah setiap segmen gen Jλ hadir dengan
segmen gen Cλ. Penyusunan ulang genom yang diperlukan untuk sintesis
rantai lambda menggabungkan segmen Lλ-Vλ ke segmen Jλ-Cλ.
Tikus hanya memiliki empat segmen gen Jlambda-Clambda, sedangkan manusia
memiliki enam. Hal ini sesuai dengan fakta bahwa hanya 5 persen dari antibodi
tikus adalah jenis lambda, sedangkan 40 persen dari antibodi manusia memiliki
rantai ringan lambda.
Rantai Berat
Pengkodean
informasi genetik untuk rantai berat antibodi diatur dalam LH - VH,
JH, dan CH yang serupa dengan rantai ringan kappa. Tetapi
ada satu segmen gen tambahan, yang disebut D (keragaman), yang mengkode 2-13 asam amino pada wilayah variasi. Jumlah
segmen gen CH yang fungsional pada setiap makhluk hidup
berbeda-beda. Pada tikus ada 8 segmen gen CH yang fungsional
sedangkan pada manusia ada 9 atau 10 segmen. Kelompok gen CH pada
manusia mengandung dua gen nonfungsional yang disebut pseudogen dengan struktur
yang sangat mirip.
Peralihan Kelas
Pada
saat sintesis antibodi dimulai dari limfosit B yang berkembang, semua segmen
gen CH masih ada, terpisah dari segmen gen LH-VH
DJH yang baru dibentuk. Pada tahap ini, semua antibodi IgM yang
telah disintesis memiliki rantai berat.
Jika antigen dideteksi dan terikat ke antibodi pada permukaan limfosit B yang
berkembang sel tersebut dirangsang untuk berdiferensiasi menjadi limfosit B
yang matang. Selama diferensiasi ini, beberapa Limfosit B akan beralih dari
memproduksi antibodi kelas IgM menjadi memproduksi antibodi dari kelas lain. Kejadian
inilah yang disebut beralih kelas.
Keanekaragaman Antibodi:
Alternatif Untuk Persiapan Penyambungan
pada Transkripsi
Tipe
lain dari peralihan kelas selama diferensiasi Limfosit B terjadi pada tingkat
pengolahan RNA (splicing). Beberapa limfosit matang B menghasilkan IgM dan IgD
antibodi. Sebuah kompleksitas dapat diamati lebih lanjut pada sintesis antibodi
yang produksi berurutan dari membran terikat dan disekresikan bentuk antibodi.
Antibodi pertama yang dibentuksaat perkembangan limfosit B adalah molekul IgM
yang terikat pada permukaan.
Urutan Sinyal Dalam Mengatur
Penyusunan Ulang Genom
Urutan sinyal yang sama ditemukan
pada semua segmen gen V yang berdekatan. Semua segmen gen J mempunyai lokasi
yang berdekatan dengan sekuen pengkodean. Sehingga, urutan sinyal gen J
berbeda-beda pada daerah yang berdekatan dengan gen V.
Keanekaragaman Antibodi: Sisi Variasi yang Bergabung dan
Mutasi somatik
Sebuah
perbandingan dari keragaman sekuens asam amino yang ada dalam molekul antibodi
diperkirakan dari sekuen segmen gen yang mengkode antibodi tersebut menunjukkan
bahwa terdapat variasi yang lebih di sekuens asam amino pada persambungan V-J. Pada
penelitian berikutnya menunjukkan bahwa banyak keragaman tambahan tersebut
dijelaskan oleh variasi dalam sisi yang tepat dari rekombinasi selama peristiwa
penggabungan V-J. Dengan demikian, penggunaan sisi alternatif rekombinasi
selama peristiwa penggabungan yang terlibat dalam perakitan gen antibodi matang
menyediakan mekanisme tambahan untuk menghasilkan keragaman antibodi.
Hipermutasi
somatik pada daerah gen antibodi yang
mengkode sisi ikatan antigen mungkin berdampak besar bagi organisme. Tanpa
mekanisme ini tidak akan dihasilkan keragaman antibodi. Virus dan patogens
lainnya yang terus berkembang dan menghasilkan varian baru dengan determinan
antigenik baru. Untuk memberikan pertahanan yang memadai terhadap perubahan
komposisi antigenik virus dan komponen lain dari lingkungan, sistem kekebalan
tubuh harus mampu menanggapi perubahan ini dengan cepat.
Berapa Banyak Kombinasi?
Seperti
yang kita ketahui sebelumnya bahwa keragaman dapat dihasilkan melalui
penggabungan segmen gen antibodi. Contohnya, jumlah rantai ringan kappa yang
mungkin berbeda pada manusia: 300 segmen gen Vk x 5 segmen Jk
= 1.500 segmen gen Vk-Jk. Pada rantai berat daerah
variasi terdapat lebih banyak keragaman. Hal ini karena terdapat segmen gen D
ganda. Jika ada 300 segmen gen VH, 25 segmen gen D dan 6 segmen gen
JH dalam sel germ line pada manusia, maka dapat dihasilkan 45000
rantai berat yang berbeda pada daerah variasi. Jadi fusi antara segmen gen
antibodi menghasilkan keragaman antibodi dalam jumlah besar. Sehingga keragaman
selanjutnya dapat dihasilkan dalam dua cara tambahan (1) mutasi somatik dan (2)
variabilitas dalam sisi di mana terjadi peristiwa penggabungan V-J, V-D, dan D-J.
Kisaran keanekaragaman antibodi ini tampaknya hampir tak terbatas.
Regulasi Transkripsi: sebuah
jaringan peningkat khusus
Setiap
segmen gen LH-VH mengandung promotor yang menuju hulu.
Namun, sebelum peristiwa penataan ulang genom yang mengarah ke sintesis rantai
berat, peningkat biasanya terletak 100.000 pasang nukleotida terdekat dari
promoter LH-VH. Penigkat ini tidak dapat mengaktifkan
transkripsi dari promotor yang letaknya jauh. Peningkat sekarang dapat
mengaktifkan transkripsi dari promotor terletak di hulu pada segmen gen LH-VH.
Penigkat yang terlibat dalam aktivasi sintesis rantai berat adalah jaringan peningkat
tertentu. Sebuah elemen penambah serupa telah ditemukan di intron antara rantai
ringan segmen gen Jk dan sekuen pengkode Ck.
Seleksi Klonal
Teori
seleksi klonal menyatakan bahwa semua antibodi yang diproduksi oleh limfosit B
memiliki spesifikasi pengikat antigen yang sama. Tapi sel yang berbeda di
kelompok limfosit B akan mengalami penyusunan ulang genom yang berbeda juga
akan menyebabkan produksi antibodi dengan specifities berbeda pula. Kelompok
limfosit B pada manusia dan tikus akan memproduksi berbagai macam antibodi.
Teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen asing tertentu pada
antibodi di permukaan limfosit B merangsang sel untuk membelah dan menghasilkan
limfosit B tertentu dalam jumlah besar.
Pengecualian Alel
Setiap
limfosit B membuat hanya satu jenis antibodi. Hal ini karena sel mamalia adalah
diploid sehingga hanya membawa 2 set informasi genetik yang mengkode utuk
setiap rantai antibodi. Tetapi hanya satu genom yang produktif dalam penataan
ulang pengkodean rantai ringan dan satu genom
dalam penataan ulang pengkodean rantai berat pada setiap limfosit B.
Fenomena inilah yang disebut pengecualian alel karena salah satu alel
dikecualikan dari yang dinyatakan.
Variabilitas Reseptor Sel T
Reseptor
sel T tersusun atas 2 rantai polipeptida α dan β yang masing-masing dikode oleh
segmen gen L-V, D, J dan C. Hal ini sama seperti rantai pada antibodi.
Polipeptida α dan β mengandung daerah variasi yang membentuk sisi pengikat
antigen dan daerah konstan yang menguatkan reseptor pada permukaan sel. Gen
reseptor sel T dirakit oleh penyusunan ulang genom yang terjadi selama proses
diferensiasi limfosit T. Struktur dari sekelompok gen reseptor sel T mirip
antara manusia dan tikus. Reseptor sel T memiliki jumlah keanekaragaman yang
cukup banyak. Keanekaragaman ini dihasilakn oleh penyusunan ulang genom yang
terjadi selama proses diferensiasi limfosit T.
Komplek Histocompatibilitas Mayor
Banyak
komponen lain pada respon imun seperti antigen transplantasi yang mungkin
menolak jaringan asing pada saat operasi transplantasi berlangsung. Antigen
tersebut dikontrol oleh komplek multigen yang disebut komplek
histocompatibilitas mayor. Pada manusia komplek ini dikode oleh lokus HLA (Human Leukocyte Antigen complex) yang
terletak pada kromosom 6. Lokus
komplek histocompatibilitas mayor berukuran lebih dari 2x106 pasang
nukleotida. Ada 3 kelompok gen yang terletak pada lokus tersebut. Kelompok gen
1 mengkode antigen transplantasi. Kelompok gen 2 mengkode polipeptida yang
terletak pada permukaan limfosit B dan makrofag. Kelompok gen 3 mengkode
protein pelengkap.
PERTANYAAN
1. Ada
berapa macam antibodi dalam tubuh? Sebutkan dan jelaskan pengelompokan
tersebut!
Jawab:
dalam tubuh ada 5 macam kelas antibodi, yaitu: IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA. Penggolongan
kelas tersebut berdasarkan struktur rantai berat pada daerah konstan. Misalnya,
antibodi IgD biasanya masih terikat pada permukaan sel di mana IgD tersebut disintesis, sedangkan
antibodi IgG biasanya disekresikan dan beredar ke seluruh tubuh melalui aliran
darah.
2. Bagaimanakah
perbedaan dari rantai berat dan rantai ringan?
Jawab:
Gen rantai ringan
lambda dirakit dari segmen terpisah selama perkembangan limfosit B. Sedangkan Rantai Berat proses pengkodean
informasi genetik diatur dalam LH - VH, JH,
dan CH yang serupa dengan rantai ringan kappa. Tetapi ada satu
segmen gen tambahan, yang disebut D (keragaman), yang mengkode 2-13 asam amino pada wilayah variasi.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar